TRWAŁOŚĆ ROZTWORÓW CYTOSTATYKÓW

W lutym 2013 r. ukazała się publikacja Extended stability studies. Physical and chemical studies stability of chemotherapeutic agents. Poniżej zamieszczamy polskie streszczenia opublikowanych w niej artykułów. Pełne artykuły w języku angielskim znajdują się na stronie internetowej www.ppme.eu

Sewell G.J..: Badania trwałości leków przeciwnowotworowych.

Szersze dane o trwałości leków przeciwnowotworowych powinny przyczyniać się do poprawy bezpieczeństwa stosowania i optymalizacji zcentralizowanego przygotowywania tych leków oraz obniżenia kosztów. Liczne postępy w zapewnianiu chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają wydłużenia terminu przydatności sporządzanych roztworów zalecanego przez przemysł farmaceutyczny. Postępy te obejmują zcentralizowane usługi chemioterapii zapewniane przez apteki, schematy indywidualnego dobierania dawek leków (dose-banding) , zewnętrzne usługi chemioterapeutyczne oraz ambulatoryjne leczenie wlewami. Kluczową sprawa jest wysoka jakość fizyczna, a dane o trwałości chemicznej uzyskuje się z prowadzonych w tym zakresie badań. Niezbędnym warunkiem tych badań jest to, by były one planowane, przeprowadzane i interpretowane przez ekeuropejskiego konsensusu dotyczącego środków chemioterapeutycznych (Bardin C, Astrer A., Sewell G.J. i wsp.: Guidliness for the practical stability studies of antispertów w tej dziedzinie. Istotnym krokiem w kierunku dokładności i jakości tych badań jest publikacja wytycznych wynikających z cancer drugs: a European Consensus Conference. Ann. Pharm. Fr. 2011; 69(4), 221- - 31).

Należy pamiętać, że zagadnienie trwałości fizycznej i chemicznej stanowi tylko część uwagi farmaceuty dotyczącej wydłużonego okresu przydatności tych środków. Równie ważne jest zapewnienie aseptyki poprzez walidację i monitorowanie procedur pracy aseptycznej w miejscu przygotowywania leków oraz zapewnienie, by warunki ich przechowywania były ściśle kontrolowane i utrzymywały się w określonych granicach.

Tritter R.: Rozszerzone dane dotyczące trwałości leków przeciwnowotworowych – znaczenie dostępu do danych.

Obszerne dane dotyczące trwałości są wymagane ze względu na odpowiedzialność farmaceuty za jakość przygotowywanych roztworów leków przeciwnowotworowych. Skróty charakterystyki produktu (SmPC) nie w pełni zapewniają konieczne informacje dla ekonomicznego przygotowywania leków przeciwnowotworowych w aptekach szpitalnych. Jak stwierdziliśmy w ogólnoniemieckim przeglądzie aptek szpitalnych przeprowadzonym w 2012 r . ponad 90% tych aptek wykorzystuje poszerzone dane o trwałości. Nowa analiza duńska (Larsson I., Kart T.: Evaluation of sources to document extender shelf live of compounded cytostatics. J.Oncol.Pharm.Pract. 2012) również wykazał, że informacje o okresie przydatności podawane w SmPC często są bardzo krótkie i rzadkiejeżeli chodzi o podstawowe informacje dotyczące produktów łączonych.

Oznacza to, że istnieje potrzeba poszerzonych danych o trwałości, które można uzyskać poprzez przeszukiwanie piśmiennictwa, dodatkowe informacje od producentów lub dzięki specjalnym przypadkom z własnej praktyki. Chociaż wiele badań dotyczących wydłużonej trwałości opublikowano w specjalistycznych czasopismach farmaceutycznych ich przeszukiwanie może być czasochłonne. Dodatkowym sposobem pozyskiwania danych może być przeszukiwanie bazy danych Stabilis (www.stabilis.org), w której zebrano obszerne informacje o wpływie różnych czynników na trwałość leków. Oprócz szczegółowych informacji o trwałości w prostych roztworach w określonych warunkach, można tam znaleźć też informacje o trwałości lub niezgodnościach w mieszaninach i o czynnikach, które wpływają na trwałość.

McLeod S., Sewell G.J.: Fizyczna i chemiczna trwałość wlewów docetakselu.

W temperaturze od 2 – 8OC wszystkie badane roztwory docetakselu (0,3 mg/mL i 0,7 mg/mL w 0,9% NaCl i 5% glukozie) były trwale przez 56 dni. Nie stwierdzono zmian wizualnych, a tylko niewielkie zmiany pH. Stężenie docetakselu utrzymywało się w granicach 95 – 105% stężenia początkowego (t = 0). Nie zaobserwowano dodatkowych pików w próbkach badanych chromatograficznie. Zmiany w masie wlewów były minimalne. Podobne wyniki otrzymano gdy roztwory docetakselu były przechowywane w temperaturze 25OC. Autorzy zalecają staranną kontrolę wlewów docetakselu na obecność osadu zarówno przed, jak i w czasie podawania leku, bez względu na okres przechowywania przed jego podaniem. Zwracają też uwagę otrzymane wyniki dotyczą wyłącznie produktu f-my Teva.

Sewell G.J.: Fizyczna i chemiczna trwałość wlewów cisplatyny w pojemnikach PCV.

Wlewy cisplatyny Teva w stężeniach od 0,1 do 0,4 mg/mLw 500 mL workach PCV zawierających 0,9% NaCl + 20 mmoL KCl + 8 mmoL MgSO4 były trwałe przez 28 dni pod warunkiem ich ochrony przed światłem. Wydłużenie okresu przydatności poza ten okres jest niebezpieczne z uwagi na możliwość wystąpienia osadów. Tak, jak w przypadku wszystkich aseptycznie przygotowywanych wlewów, a szczególnie z wydłużonym okresem przydatności i przechowywanych w temperaturze pokojowej, ich aseptyczne przygotowywanie musi być walidowane dla zapewnienia czystości mikrobiologicznej. Zaleca się, by wlewy aseptyczne były starannie sprawdzane na brak subtelnych wtrąceń bezpośrednio przed wlewem.

Sewell G.J., Massimini M., Kaestner S.: Wydłużona trwałość wlewów oksaliplatyny w workach polyolefinowych i PCV zawierających 5% roztwór glukozy, przechowywanych w temperaturze 2 – 8OC.

Wlewy oksaliplatyny w stężeniach od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/mL w 5% glukozie, przechowywane w temperaturze od 2 – 8OC w workach polyolefinowych lub PCV były trwale przez 84 dni. Wlewy o podanym powyżej zakresie stężeń mogą być przygotowywane z wyprzedzeniem przez centralna pracownie przygotowywania cytostatyków jako standardowe wlewy w schematach dose-banding.

TrittlerR., Sewell G.J.: Trwałość winkrystyny (Teva) w oryginalnych fiolkach po ponownym użyciu oraz w rozcieńczonych workach polyolefinowych i strzykawkach polipropylenowych.

Fiolki z winkrystyną, które są ponownie nakłuwane, mogą być przechowywane do 28 dni bez utraty aktywności chemicznej. Infuzje winkrystyny (0,05 mg/mL) w workach polyolefinowych lub 0,5 i 2,0 mg/mL w 20 mL strzykawkach polipropylenowych są fizycznie i chemicznie trwałe przez 84 dni. Wlewy 0,01 mg/mL w workach polietylenowych wykazały nieprzewidywalne wartości oznaczeń stężenia leku i nie mogą być traktowane jako stabilne.

Massimini M, Sewell G.J.: Trwałość chemiczna i fizyczna gemcytabiny (Teva) w pojemnikach polyolefinowych i PCV.

Wlewy gemcytabiny (Teva) w stężeniach od 1,0 do 20 mg/mL w każdym rozcieńczeniu w workach PCV lub poliolefinowych przechowywane w temperaturze + 250 C były chemicznie i fizycznie trwałe przez 84 dni. Podobne dane znajdują się w bazie danych Stabilis określającej przydatność wlewów gentamycyny w stężeniach od 0,1% do 10 mg/mL przez 86 dni.

Tritter R.: Nowe badania trwałości fludarabiny, zgodne z Farmakopea Europejską 7.0

W badaniu została zastosowana nowa metoda HPLC służąca rozdziałowi wszystkich pokrewnych substancji wymienionych w Farmakopei Europejskiej. Badanie wykazało, że roztwory fludarabiny Teva w standardowych stężeniach terapeutycznych są trwałe przez 21 dni gdy są przechowywane w temperaturze 80C lub 250C. Nie stwierdzono produktów degradacji, ani zmian pH oraz zmian wizualnych.

Bourget P., Amin A., Vidalo F.: Trwałość epirubicyny Teva w różnych warunkach: w opakowaniach handlowych versus roztwory terapeutyczne w workach poliolefinowych i z PCV oraz w strzykawkach PCV.

Badanie powyższe wykazało, że roztwory epirubicyny są trwałe:

1. przez 7 kolejnych dni w temperaturze pokojowej (+120C) przy początkowym stężeniu epirubicyny 2 mg/mL,
2. 84 dni w temperaturze +40C w workach z polimerów (elastycznych workach poliolefinowych i z PCV) w docelowych stężeniach terapeutycznych 0,1 – 0,4 mg/mL epirubicyny w 0.9% NaCl i w 5% glukozie,
3. 84 dni w temperaturze +40C w strzykawkach polipropylenowych w docelowych stężeniach terapeutycznych 0,1 – 0,4 mg/mL w roztworach jak w pk-cie b.

Massimini M., Sewelln G.J: Badanie chemicznej i fizycznej trwałości gotowych wlewów irinotekanu (Teva)

Badanie wykazało, że stężenia irinotekanu w zakresie 0,5 – 2,5 mg/mL przygotowywane w 0,9% NaCl lub 5% roztworze glukozy, przechowywane w temperaturze od 2 – 80C są trwałe przez 84 dni. Dane dla irinotekanu zawarte w bazie Stabilis podają 84-dniowy okres przydatności dla stężeń 0d 0,4 – 2,8 mg/mL, co jest zgodne z wynikami powyższego badania.

Oprac. Dr n. farm. Jerzy Łazowski